Nascida em Assis, a 16 de Julho de 1194 (?), morreu na sua terra natal a 11 de Agosto de 1253, Santa Clara era a filha mais velha de Offreduccio Favavonne, conde de Sasso-Rosso e descendente abastado de uma antiga família romana, que possuía um palácio em Assis e um castelo no Monte Subasio.
A sua mãe, Ortolana, pertencia à nobre família de Fiumi e era uma mulher muito piedosa. Desde tenra idade, Clara demonstrava possuir grandes virtudes, dedicando-se à oração e à penitência.
Aos dezoito anos ouviu São Francisco de Assis pregar na igreja de São Jorge de Assis e, inspirada pelas suas palavras, seguiu-o e pediu-lhe que a ajudasse a abraçar uma vida de acordo com as Sagradas Escrituras. Este reconhecendo em Clara uma alma destinada às grandes realizações religiosas, prometeu ajudá-la. No Domingo de Ramos, Santa Clara foi à missa da Catedral mas não se dirigiu ao altar, como sempre, para receber o ramo, e ficou no seu lugar. Para espanto de todos o Bispo desceu do altar e veio-lhe colocar o ramo nas mãos. Nessa mesma noite, saiu de casa dos seus pais e, acompanhada por uma tia, dirigiu-se a uma humilde Capela da Porciúncula, onde São Francisco lhe cortou o cabelo, lhe vestiu uma túnica e um véu, admitindo-a ao serviço de Cristo nesse dia 20 de Março de 1212. Alojada temporariamente no Convento das freiras beneditinas de São Paulo, perto de Bascia, recusou os argumentos do pai para a dissuadir da sua profissão de fé, mesmo quando este a tentou levar para casa à força.
Alguns anos mais tarde, São Francisco transferiu a Santa para o Mosteiro de Sant'Angelo in Panzo, para lhe proporcionar uma maior e desejada solidão e onde Santa Inês, a jovem irmã de Santa Clara, se lhe veio juntar, fugindo da família.
Santa Clara e Santa Inês mudaram-se, com algumas companheiras, para um local perto da Capela de São Damião, onde foi fundada a primeira comunidade da Ordem das Damas Pobres, ou Clarissas, a segunda Ordem de São Francisco. Em 1219, durante uma ausência de São Francisco, o futuro Papa Gregório IX, estabeleceu a regra escrita das Clarissas, tendo como base a Regra de São Bento, retirando-lhes assim o carácter de absoluta pobreza que era tão defendido por São Francisco e conferindo-lhes um carácter monástico.
Santa Clara recusou firmemente abandonar os seus votos de pobreza, o que impressionou o Papa e o levou a corrigir a Regra de 1219 com o Privilegium Paupertatis de 1228, cujo original ainda está guardado nos arquivos do Protomosteiro Santa Clara de Assis.
O Papa Inocente IV confirmou em definitivo a Regra das Clarissas, em 1253, dois dias antes da morte de Santa Clara, assegurando a esta Ordem o tesouro precioso da pobreza que Santa Clara, em imitação de São Francisco de Assis, tanto havia defendido. Esta regra definitiva era uma adaptação da regra escrita por São Francisco para os seus Frades Menores em 1223.
Durante a sua vida, Santa Clara teve a grande satisfação de ver entrar na Ordem das Clarissas, também a sua irmã Beatriz, a sua mãe Ortolana e a sua tia Branca, bem como a fundação de muitos mosteiros de Clarissas por toda a Europa.
A influência de Santa Clara e São Francisco na reforma dos valores da Igreja foi de grande importância para a civilização e para a cultura europeias no século XIII. Para além do episódio da Custódia do Santíssimo que dissuadiu os soldados de Frederico II, existem relatos de uma segunda investida liderada pelo general Vitale di Aversa que foi afastada por uma grande tempestade, uma ajuda de Deus invocada pelas Clarissas. Este feito de Santa Clara contribuiu para uma ainda maior estima por parte do povo de Assis. Sentindo a proximidade da sua morte, Santa Clara reuniu a sua comunidade e lembrou-lhes as dádivas recebidas de Deus e exortou-as a observarem a pobreza evangélica. Apesar do desejo das Clarissas de conservarem o seu corpo entre elas, este foi colocado na Capela de São Jorge de Assis, onde a Santa tinha ouvido São Francisco pela primeira vez, aguardando a construção de Basílica de São Francisco, em Assis. Apenas dois anos mais tarde, Santa Clara foi canonizada por Alexandre IV, em 26 de Setembro de 1255, começando pouco tempo depois a construção da Igreja do Mosteiro de Santa Clara, onde o corpo de Santa Clara foi depositado, longe da vista e do alcance das multidões. O túmulo de Santa Clara foi encontrado em 1850 e, em 1872, o seu esqueleto em perfeito estado de conservação foi guardado numa cripta onde ainda hoje pode ser visto, na Igreja de Santa Clara.
