Nasceu em Madrid, a 11 de março de 1914. Era o terceiro de oito filhos. Foram seus pais Ramón del Portillo Pardo e Clementina Diez de Solano Portillo. Pediu admissão no Opus Dei em 7 de julho de 1935, rapidamente converteu-se no mais firme e valioso auxiliar e apoio de São Josemaría Escrivá, fundador do Opus Dei, de quem foi confessor e diretor espiritual desde o dia em que foi ordenado sacerdote em 25 de junho de 1944, e o acompanhou até o dia de seu falecimento em 26 de junho de 1975. Foi um dos três primeiros sacerdotes do Opus Dei, ordenado por D. Leopoldo Eijo y Garay, bispo de Madrid-Alcalá..
A 15 de setembro de 1975 foi eleito primeiro sucessor de S. Josemaria frente ao Opus Dei, foi Secretário Geral do Opus Dei (1940 - 1947 e 1956 - 1975) e era membro do seu Conselho Geral desde 1940 até 1975. Entre outros órgãos do Vaticano foi consultor da Sagrada Congregação para a Causa dos Santos, da Congregação para o Clero e do Pontifício Conselho para as Comunicações Sociais. Trabalhou no Concílio Vaticano II, primeiro como presidente da Comissão ante-preparatória para os Leigos e depois como secretário da Comissão para a Disciplina do Clero e como consultor de outras Comissões. Foi membro da Comissão de Revisão do Código de Direito Canónico que se encontra em vigor, promulgado por João Paulo II.
O Papa João Paulo II ao erigir o Opus Dei em Prelazia pessoal, em 28 de novembro de 1982, fê-lo seu Prelado e, em 6 de janeiro de 1991, sagrou-o bispo titular de Vita. Escolheu como lema do seu escudo episcopal: Regnare Christum volumus!. Não pensava em si mas em servir a Igreja: "único motivo da nossa existência e da existência da nossa Prelatura", repetia.
Em 1985 fundou em Roma o Centro Académico Romano da Santa Cruz que mais tarde foi se tornar na Pontifícia Universidade da Santa Cruz. Durante o seu governo o trabalho da prelazia estendeu-se por vinte novos países.
Faleceu no dia 23 de março de 1994. Encontra-se sepultado na Igreja Prelatícia de Santa Maria da Paz, em Roma. Sobre ele afirmou João Paulo II, por ocasião do seu falecimento: "Foi um exemplo de fortaleza, de confiança na providência divina e de fidelidade à sede de Pedro."
Foi beatificado em Madrid a 27 de Setembro de 2014.
(Fonte: Evangelho Quotidiano)